Nachhaltige Synthese

Abfallprodukte bei der Medikamentenproduktion reduzieren

Wissenschaftler unter Leitung der Universität Göttingen haben eine ressourcenschonende Synthesestrategie entwickelt, in deren Mittelpunkt die Methylierung steht.

Der Cobaltkatalysator spaltet selektiv eine C-H-Bindung. © Lutz Ackermann

Um Medikamente gezielt weiterentwickeln zu können, werden bislang aufwendige Verfahren eingesetzt, die nicht nur teuer sind, sondern auch eine große Menge unerwünschter Abfallprodukte erzeugen. Wissenschaftlern unter Leitung der Universität Göttingen ist es jetzt gelungen, eine ressourcenschonende, nachhaltigere Alternative zu etablieren: durch eine Strukturänderung des ursprünglichen Medikaments direkt, also post-synthetisch ermöglicht. So können nicht nur die Anzahl der Syntheseschritte drastisch reduziert, sondern auch komplexe und herausfordernde Strukturen hergestellt werden. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Nature Chemistry“ erschienen.

Die von Prof. Dr. Lutz Ackermann vom Institut für Organische und Biomolekulare Chemie der Universität Göttingen entwickelte Strategie legt das Potenzial direkter Kohlenstoff-Wasserstoff-Funktionalisierungen für die medizinische Chemie offen. Damit können zielgenaue Modifikationen, eine sogenannte Methylierung, einzelner Positionen in unterschiedlichen Medikamenten herbeigeführt werden. Die gesteigerte Wirkung der Medikamente durch diese Methylierung wird in der medizinischen Chemie als „magischer Methyleffekt“ bezeichnet, allerdings stellte die Synthese solcher Analoga bisher ein zentrales Problem dar. „Die Strategie basiert auf der Umwandlung von C-H-Bindungen“, sagt Ackermann. „Diese ist aufgrund der starken Bindung zwischen Kohlenstoff und Wasserstoff selbstverständlich nicht einfach zu realisieren, und insbesondere in Anbetracht der Vielzahl an chemisch ähnlichen C-H-Bindungen ist die Kontrolle über die Selektivität eine große Herausforderung.“

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Um dieses vielschichtige Problem zu lösen, nutzten die Forscher in einer Kooperation mit dem Pharmakonzern AstraZeneca automatisierte Hochdurchsatzverfahren. Mehr als 2 000 Reaktionen wurden durchgeführt, um das gewünschte Reaktivitätsfenster zu finden. Dank der milden Reaktionsbedingungen konnten auch strukturell komplexe Medikamente selektiv in der Reaktion eingesetzt werden. Studien zur Wirksamkeit der Analoga unterstreichen die Bedeutung der Strategie. Insgesamt wurden 20 Medikamentenanaloga nachhaltig in jeweils einem einzigen Syntheseschritt hergestellt, wodurch mehr als 100 Schritte und dadurch verursachter chemischer Abfall vermieden wurde.

Prof. Dr. Lutz Ackermann. © Universität Göttingen

„Diese Kooperation an der Schnittstelle zwischen akademischer Forschung und der pharmazeutischen Industrie hat es uns nun ermöglicht, das wahre Potenzial unserer Synthesestrategien für die Entwicklung neuer und verbesserter Medikamente in einem einzigen Schritt offen zu legen“, sagt Ackermann.

Originalveröffentlichung:
Stig D. Friis, Magnus J. Johansson & Lutz Ackermann: Cobalt-catalysed C–H methylation for late stage drug diversification. Nature Chemistry (2020). Doi:
https://doi.org/10.1038/s41557-020-0475-7

Quelle: Georg-August-Universität Göttingen

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