Krankhafter Proteinfehlfaltung auf der Spur

DFG-Forschungsgruppe ergründet Amyloidose

In den kommenden drei Jahren werden Forschende der Universität Ulm der systemischen Amyloidose mit einem breiten biochemischen Methodenspektrum auf den Grund gehen. Ein Teilprojekt innerhalb der Forschungsgruppe verantwortet die Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU). 

Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie erhaltene Darstellung einer Amyloidfibrille aus dem Herzen eines Amyloidose-Betroffenen © Institut für Proteinbiochemie, Uni Ulm

Die Erkrankung Amyloidose hat viele Gesichter und kann bei Herz- oder Nierenbefall unbehandelt nach wenigen Monaten zum Tod führen. Mit Fördergeldern von über 2,1 Millionen Euro wollen die beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Ulm, Erlangen, München, Heidelberg und Kiel aufklären, welche proteinbiochemischen Faktoren zur Krankheitsentstehung und zu den so unterschiedlichen Ausprägungen der Amyloidose führen. Ihre künftigen Ergebnisse dienen nicht nur der Grundlagenforschung: Langfristig könnten sie die Frühdiagnose und somit die Versorgung betroffener Patientinnen und Patienten verbessern.

Bei der systemischen Amyloidose lagern sich körpereigene, krankhaft veränderte Eiweiße im Gewebe oder in Organen wie Herz und Niere an. Diese Ablagerungen führen zu Fehlfunktionen bis zum Organversagen. Was die Menge der Amyloidablagerungen und den Krankheitsverlauf angeht, gibt es große Unterschiede: Jeder der jährlich rund 250 im Amyloidose-Zentrum der Universitätsklinik Heidelberg diagnostizierten Patieninnen und Patienten zeigt ein individuelles Krankheitsbild. Die häufigste Form, die Leichtketten- oder AL-Amyloidose, verläuft oft sehr aggressiv: Schon nach kurzer Krankheitsdauer kann eine Organtransplantation nötig werden.

Anzeige

Krebspatientinnen und -patienten oft betroffen
Die Krankheitsentstehung ist noch nicht vollständig verstanden: Ursächlich ist wohl eine Fehlfaltung der sogenannten Antikörper-Leichtketten, die zu den charakteristischen Ablagerungen im Gewebe führt. Dieser krankhafte Prozess wird zum Beispiel bei Krebspatientinnen und -patienten mit einem Multiplen Myelom beobachtet. Aber warum entwickeln lediglich fünf Prozent aller Betroffenen mit einer solchen Vorerkrankung eine AL-Amyloidose? Und wie kommt es zu so unterschiedlichen Krankheitsbildern? Diesen Leitfragen will die neue Forschungsgruppe 2969 „Mechanismen der Fehlfaltung von Antikörper-Leichtketten in der systemischen AL-Amyloidose“ mit einem breiten biochemischen Methodenspektrum nachgehen. Dazu kommen neuartige bildgebende Verfahren wie MALDI-Imaging oder Kryo-Elektronenmikroskopie. Denn bisher ist unbekannt, warum die Amyloidablagerungen so unterschiedlich stark ausgeprägt sind, und die Erkrankung in einem Fall primär das Herz, im anderen Fall die Niere betrifft. Auch Mechanismen, die der Fehlfaltung der Leichtketten zugrundeliegen, und das Zusammenwirken der Ablagerungen mit Geweben sind weitgehend unverstanden.

„Die AL-Amyloidose ist zwar relativ selten, gilt jedoch als Archetyp einer patientenspezifischen Protein-Fehlfaltungskrankheit. Ein tieferes Verständnis der proteinbiochemischen Grundlagen ist die Voraussetzung für die Entwicklung neuer Behandlungsansätze“, erklärt Professor Marcus Fändrich, Sprecher der DFG-Forschungsgruppe.

Rückschlüsse auf Krankheitsentstehung und -verlauf
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Medizin und Lebenswissenschaften nehmen an, dass die unterschiedlichen Krankheitsbilder der AL-Amyloidose durch die hochgradige Variabilität natürlicher Leichtketten und somit durch unterschiedliche Proteineigenschaften bestimmt werden. Um diese Hypothese zu prüfen, analysieren die Forschenden unter anderem Blut, Nieren- und Herzgewebe sowie Knochenmark und Fett von Erkrankten. So sollen Charakteristika der extrahierten Amyloidablagerungen mit Krankheitsausprägung und Organbefall korreliert werden. Von der Universität Ulm bringt das Institut für Proteinbiochemie seine Expertise in die Forschungsgruppe ein: Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie wird die Arbeitsgruppe Fändrich die Struktur von Amyloidfibrillen aus dem Herzgewebe betroffener Patienten untersuchen, während Dr. Christian Haupt in enger Zusammenarbeit mit Ärztinnen und Ärzten des Heidelberger Amyloidose-Zentrums die Variabilität der krankhaften Amyloidfibrillen bei Betroffenen mit hauptsächlichem Herz- oder Nierenbefall vergleicht.

Ziel sind mögliche Rückschlüsse auf die Entstehung der verschiedenen Krankheitsbilder. „Ein weiteres Anliegen der weltweit in ihrer Ausrichtung einzigartigen Forschungsgruppe ist es, die relativ seltene Erkrankung und die Forschungsbemühungen hierzu einer breiteren Öffentlichkeit bekannt zu machen“, so die Wissenschaftler.

Proteom-basiertes Imaging in Kiel
Neben den Ulmer Forschenden sind Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universitäten Kiel, Erlangen-Nürnberg, Heidelberg sowie der Technischen Universität München beteiligt. Das am Institut für Pathologie und am Amyloid Register Kiel durchgeführte Teilprojekt der DFG-Forschungsgruppe widmet sich den Organveränderungen bei der kardialen und renalen AL-Amyloidose. Dazu setzt das Institut MALDI-Imaging als innovative, Proteom-basierte Imaging-Technologie ein. „Das Amyloid Register Kiel erhält jährlich aus der gesamten Bundesrepublik sowie dem europäischen und internationalen Ausland Proben zur Diagnostik dieser seltenen Krankheitsgruppe, für die es immer häufiger Behandlungsmöglichkeiten gibt“, unterstreicht Professor Christoph Röcken von der Medizinischen Fakultät der Kieler Universität.

Anzeige

Das könnte Sie auch interessieren

Anzeige
Anzeige

INTEGRA erweitert die Produktfamilie der manuellen EVOLVE-Pipetten

INTEGRA Biosciences erweitert die Produktfamilie der manuellen EVOLVE-Pipetten mit der Einführung einer neuen 16-Kanal-Pipette. Das neue Modell ist ergonomisch gestaltet, um die Produktivität zu steigern und die Handhabung durch den Benutzer zu verbessern, und ist in den Größen 10, 50 und 100 µl erhältlich.

mehr...
Anzeige